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SUMO 단백질

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목차

1. 개요

SUMO 단백질은 단백질의 안정성, 세포 내 이동, 전사 조절 등에 관여하는 단백질 변형의 한 종류이다. 인간에게는 SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3, SUMO-4의 4가지 형태가 존재하며, 각 SUMO 단백질은 구조적 특징과 기능을 가진다. SUMO 단백질은 DNA 손상 반응, 인간 질병 발병, 단백질 정제 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, SUMO 부착 예측 프로그램과 SUMO 부착 및 제거 과정을 통해 조절된다.

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SUMO 단백질
일반 정보
SUMO 단백질
SUMO 단백질
종류단백질 패밀리
기능다른 단백질에 부착하여 변형
관련 질병암
신경퇴행성 질환

2. 기능

SUMO 변형은 단백질 안정성, 핵-세포질 수송, 전사 조절 등 다양한 기능을 수행한다. 일반적으로 주어진 단백질의 작은 부분만 수모화(SUMOylated)되며, 이 변형은 탈수모화(deSUMOylating) 효소의 작용에 의해 빠르게 반전된다. 표적 단백질의 수모화는 국소 부위의 변형이나 결합 상대의 변형 등 여러 결과를 일으킨다. 최초로 확인된 SUMO 기질인 RanGAP1의 SUMO-1 변형은 세포질에서 핵 기공 복합체로의 이동을 유발하며,[45][46] 니네인의 SUMO 변형은 중심체에서 핵으로의 이동을 유발한다.[47] 많은 경우 전사 조절제의 SUMO 변형은 전사 억제와 관련이 있다.[48]

2. 1. 인간의 SUMO 단백질 종류

인간에게는 SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3, SUMO-4의 4가지 확인된 SUMO 형태가 존재한다.[50] 아미노산 수준에서 SUMO-1은 SUMO-2와 약 50% 동일하다. SUMO-2/3는 서로 높은 유사성을 보이며 SUMO-1과는 구별된다. SUMO-4는 SUMO-2/3와 유사하지만 90번째 위치에 글루타민 대신 프롤린이 있다는 점에서 다르다. 결과적으로 SUMO-4는 정상적인 조건에서는 처리 및 접합되지 않지만 기아와 같은 스트레스 조건에서 단백질 변형에 사용된다.[50]

세포 분열 동안 SUMO-2/3는 중심체 및 응축된 염색체에 국한되는 반면, SUMO-1은 분열 방추 및 방추 중간 영역에 국한되어 SUMO 상동체가 포유류 세포에서 별개의 세포 분열 과정을 조절한다는 것을 나타낸다.[51] 세포 분열 염색체와 관련된 주요 SUMO 접합 생성물 중 하나는 세포 분열 동안 SUMO-2/3에 의해 독점적으로 변형되는 토포아이소머레이스 II의 SUMO-2/3 접합으로부터 발생했다.[52] SUMO-2/3 변형은 특히 스트레스 반응에 관여하는 것으로 보인다.[53] SUMO-1과 SUMO-2/3은 혼합 사슬을 형성할 수 있지만, SUMO-1에는 SUMO-2/3에서 발견되는 내부 SUMO 컨센서스 부위가 없기 때문에 이러한 폴리-SUMO 사슬을 종결시키는 것으로 생각된다.[54]

3. 구조

SUMO 단백질은 대부분 약 100개의 아미노산 길이, 12 kDa 정도의 작은 크기를 가진다. SUMO는 아미노산 수준에서 유비퀴틴과 서열 동일성이 거의 없지만, 거의 동일한 구조적 폴드를 가지고 있다. SUMO 단백질은 다른 유비퀴틴 유사 단백질에는 없는 10-25개의 아미노산의 고유한 N-말단을 가지고 있으며, 이 N-말단은 SUMO 체인의 형성과 관련이 있다.[57]

인간 SUMO1의 구조는 알파 나선과 베타 시트로 이루어진 구형이며, 양쪽 말단은 중심부에 위치해 있다. 이 그림은 용액 내 단백질의 NMR 분석을 기반으로 한다.[15]

4. SUMO 부착 예측

대부분의 SUMO 변형 단백질은 테트라 펩티드 컨센서스 모티프(tetrapeptide consensus motif) Ψ-KxD/E를 포함하며, 여기서 Ψ는 소수성 잔기이고, K는 SUMO에 접합된 라이신이며, x는 모든 아미노산, D 또는 E는 산성 잔기이다.[58] 기질 특이성은 Ubc9 및 각각의 기질 모티프에서 직접 파생되는 것으로 보인다. 현재 사용가능한 예측 프로그램은 다음과 같다.

프로그램명설명
SUMOplotSUMO 컨센서스 서열 (SUMO-CS)가 SUMO 연결에 관여할 확률을 예측하기 위해 개발된 온라인 무료 접속가능한 소프트웨어이다.[16] SUMOplot 점수 시스템은 1) Ubc9에 결합하는 것으로 나타난 SUMO-CS에 대한 직접적인 아미노산 일치, 2) 유사한 소수성을 나타내는 아미노산 잔기로 공통 아미노산 잔기의 치환이라는 두 가지 기준을 기반으로 한다. SUMOplot은 과거에 Ubc9 종속 사이트를 예측하는 데 사용되었다.
seeSUMO문헌에서 수집된 데이터로 훈련한 랜덤 포레스트 및 서포트 벡터 머신을 사용한다.[17]
SUMOspPSSM을 사용하여 잠재적인 수모화(SUMOylation) 펩타이드 위치들을 점수화한다. ψKXE 모티프를 따르는 부위와 다른 비정규 모티프를 포함하는 비정상적인 수모화(SUMOylation) 부위를 예측할 수 있다.[18]
JASSASUMOylation 위치 (클래식 및 반전된 공통부위) 및 SIM (SUMO 상호 작용 모티프)의 온라인 무료 액세스 예측 프로그램. JASSA는 실험적인 수모화(SUMOylation) 사이트 또는 SIM의 정렬에서 파생된 위치 빈도 매트릭스를 기반으로하는 점수 시스템을 사용한다. PDB 파일에서 검색 할 수 있는 2차 구조 요소 및 관심있는 단백질의 3D 폴드 내에서 쿼리 시퀀스와 일치하는 데이터베이스 적중의 식별 및 후보 사이트의 표현을 포함하여 예측의 더 나은 계산을 하는 기능이 구현되어 있다.[19]
SumoPred-PLM단백질 언어 모델을 사용한 SUMOylation 부위 예측 - 2021년 Elnaggar et al.이 이전에 개발한 ProtT5-XL-UniRef50이라고 알려진 별도의 사전 훈련된 PLM 도구의 지식을 통합하여 인간 단백질에서 SUMO2 및 SUMO3 결합과 관련된 알려진 생물학적 규칙을 기반으로 예측하는 AI 딥 러닝 유틸리티.[2]


5. SUMO 부착 (수모화; SUMOylation)

표적에 대한 SUMO 부착은 유비퀴틴의 부착과 유사하다. SUMO 전구체는 C-말단 펩타이드가 프로테아제에 의해 절단되어 디글리신 모티프(di-glycine motif)가 나타나게 된다. 이렇게 생성된 SUMO는 E1 효소(SUMO 활성화 효소(SAE)), E2 접합 효소(Ubc9), E3 결찰 단백질을 통해 단백질에 부착된다. 효모에는 Cst9,[62] Mms21, Siz1, Siz2의 네 가지 SUMO E3 단백질이 있다. 사람의 경우 SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3, SUMO-4의 네 가지 확인된 SUMO 아이소폼이 있다. 수모화(SUMOylation)는 가역적이며 특정 SUMO 프로테아제에 의해 표적에서 제거된다.[64]

6. 탈수모화(DeSUMOylation)

SUMO는 기질에서 제거될 수 있으며, 이를 탈수모화(deSUMOylation)라고 한다. 특정 단백분해효소(사람의 SENP 또는 효모의 Ulp1 및 Ulp2)가 이 과정을 매개한다.[65] 탈수모화는 여러 연구에서 논의된 바와 같이 세포 주기의 조기 진행을 방지하는 데 중요하다.[23]

효모에서 SMT3는 SUMO 단백질을 암호화하고, SUMO E3 연결 효소는 SUMO를 표적 단백질에 부착한다. 세포 주기 조절에서 SUMO 결찰은 지속적으로 일어나 잠재적 표적 단백질의 폴리SUMO화를 유도하며, 이는 SUMO 단백질 분해 효소 Ulp2에 의해 상쇄되어 폴리SUMO 그룹을 절단하여 단백질을 모노SUMO화 상태로 유지한다. Ulp2는 SUMO를 수동적이고 부지런히 절단하여 모노SUMO화 상태를 유지하는 피드백 메커니즘을 가진다.[23]

탈SUMO화는 Polo-like kinase Cdc5에 의한 Ulp2 SUMO 단백질 분해 효소의 억제성 인산화에 의해 중단될 수 있다. Rts1-PP2A 인산분해 효소는 Cdc5 키나제에 의해 추가된 인산기를 제거하여 Ulp2 SUMO 단백질 분해 효소의 활성 상태를 유지한다.[23]

상쇄적인 탈SUMO화를 방해하면 다음과 같은 결과가 나타난다.

# 표적 단백질은 폴리SUMO화된다.

# SUMO 표적 유비퀴틴 연결 효소인 STUbL(효모의 경우 SLX5 또는 SLX8)이 폴리SUMO화된 표적에 결합하여 유비퀴틴 그룹을 부착할 수 있다(종종 이미 폴리SUMO화된 단백질에 폴리유비퀴틴화).[24]

# Cdc48과 같은 분리 효소가 SUMO화되고 유비퀴틴화된 표적을 결합된 단백질에서 분리할 수 있다.

# 결합되었던 단백질은 결합 상태에서는 할 수 없었던 일을 자유롭게 할 수 있게 되는 반면, 분리된 단백질은 전형적인 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의해 분해될 수 있다.[23]

Gutierrez-Morton 등의 2024년 간행물에 설명된 SUMO화 조절에 대한 이 표현은 여러 억제 메커니즘 중 일부가 세포 생물학의 기본적인 측면을 조절하기 위해 어떻게 상호 작용하는지 보여준다. Biorender로 제작.

7. DNA 손상 반응

세포의 DNA는 정기적으로 DNA 손상 물질에 노출되며, DNA 손상 반응(DDR)을 통해 처리된다. DNA 손상이 발생하면 SUMO 단백질은 복구 관점에서 큰 단백질 복합체의 조립을 촉진하는 분자 접착제 역할을 한다.[56] 수모화(SUMOylation)는 염기 절제 복구, 뉴클레오티드 절제 복구, 비상동말단 연결 및 상동 재조합 복구의 주요 DNA 복구 경로에서 역할을 한다. 또한 수모화는 오류가 발생하기 쉬운 트랜스 병변(translesion) 합성을 촉진한다.[56]

8. 인간 질병에서의 역할

SUMO 단백질은 암, 동맥경화증, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환, 당뇨병, 간 질환, 장 질환, 감염성 질환 등 다양한 질병의 발병에 관여한다.[2][26][27]

종양 억제 인자 p53의 경우, MDM2라는 조절 유비퀴틴 연결 효소 단백질이 존재하며, 이는 세포에서 p53을 제거하는 역할을 한다. MDM2는 SUMO화를 통해 자신의 기능을 조절하며, p53의 SUMO화는 핵에서 탈국소화하여 활성을 방지한다.[30] p53의 비기능성 사본 하나만으로도 리-프라우메니 증후군이라는 치명적인 암 예후를 초래할 수 있다. p53 외에도 많은 종양 유전자와 종양 억제 인자가 SUMO화되어 암 진행에 영향을 미친다.[31] IκB가 SUMO화되면, 번역 후 변형 과정에서 유비퀴틴화보다 우위를 점하여 분해로부터 보호되고, 전사 인자 NF-κB는 IκB와 복합체를 형성하여 DNA 손상이 있는 세포가 세포자멸사를 피할 수 있게 한다. 저산소 상태에서 HIF-1α는 탈SUMO화되어 종양 발생 세포의 생존을 촉진하며, MMP의 촉진을 통해 암의 특징인 EMT(상피-중간엽 전이) 진행에 기여한다.[32][33]

동맥경화증에서 p53과 ERK5는 불규칙한 혈류의 자극에 의해 SUMO화된다. 이 자극은 세린/트레오닌 키나아제인 p90RSK의 활성화를 통해 전달되며, 이는 인간 SUMO 프로테아제 SENP2를 인산화하여 핵으로부터 탈국소화시킨다. 이러한 SENP2 억제는 내피 세포 세포자멸사를 유발하는 p53의 SUMO화와 염증을 유발하는 ERK5의 SUMO화를 포함한다. SENP2의 핵 수출은 내피 일산화 질소 합성 효소인 eNOS를 하향 조절하고 염증성 부착 분자를 상향 조절하여,[34] 혈관 내피 세포에서 병리학적 산화 스트레스를 유발한다.[35] 산화 스트레스와 함께 세포 지질이 축적되면 염증성 거품 세포 상태와 SCI에서 만성 염증을 일으키는 수초를 포함하는 대식세포를 초래한다.[36][37]

심근 섬유증에서 PPARγ1의 SUMO화는 심장 비대증과 관련이 있을 수 있다.[38]

신경 퇴행성 질환에서는 헌팅턴병 단백질(헌팅틴), α-시누클레인(파킨슨병 관련), 아밀로이드 β(알츠하이머병 관련) 등의 단백질 축적이 SUMO화와 관련이 있으며, 조기 SUMO화는 질병 진행을 완화할 수 있다.[39]

9. 단백질 정제에서의 역할

대장균(E. coli)에서 발현되는 재조합 단백질은 제대로 접히지 않고 응집체를 형성하여 봉입체로 침전될 수 있다.[42] 이러한 문제를 해결하기 위해, SUMO 또는 말토스 결합 단백질(MBP)과 같이 용해성이 높은 태그를 관심 단백질에 융합하여 단백질의 용해도를 증가시킬 수 있다.[1] 이후 Ulp1 펩티데이스와 같은 SUMO 특이적 프로테아제를 사용하여 SUMO 태그를 제거하고 원하는 단백질을 얻을 수 있다.[1]

참조

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[24] 논문 Slx5-Slx8 ubiquitin ligase targets active pools of the Yen1 nuclease to limit crossover formation 2018-11
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